Uno studio dell'Università di Trento identifica una strategia di editing genomico con 'adenine base editors' per correggere permanentemente difetti genetici in pazienti con fibrosi cistica che non rispondono ai trattamenti esistenti. La tecnologia mira a correggere mutazioni specifiche nel gene CFTR, ripristinando la corretta funzionalità respiratoria.
La fibrosi cistica è una delle malattie genetiche più diffuse: ne soffrono oltre 100mila persone in tutto il mondo e riduce significativamente l’aspettativa di vita, dal momento che compromette gravemente la funzionalità respiratoria.
È anche una delle malattie più studiate: oggi sappiamo che è causata da mutazioni nel gene Cftr che compromettono la produzione di una proteina essenziale per il trasporto di ioni cloro e bicarbonato. Sebbene negli ultimi anni la ricerca abbia introdotto farmaci modulatori efficaci, circa il 10% dei pazienti rimane escluso da ogni trattamento a causa di mutazioni rare o gravi che impediscono del tutto la sintesi della proteina.
Ora, uno studio coordinato dall'Università di Trento e pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine identifica una strategia di editing genomico capace di correggere permanentemente il difetto molecolare in questa sottopopolazione di pazienti. Un “correttore di bozze” per il dna Il cuore della ricerca, guidata da Anna Cereseto e Alessandro Umbach, risiede nell'utilizzo dei cosiddetti “adenine base editors” : a differenza della tecnologia Crispr “classica”, che taglia la doppia elica del dna, questi strumenti agiscono come “correttori di bozze” molecolari estremamente precisi.
La tecnologia, in particolare, è stata applicata alla mutazione 1717-1G>A, un difetto di splicing che impedisce la corretta lettura delle istruzioni genetiche. Attraverso l'uso di un sistema avanzato chiamato SpRY-ABE9, i ricercatori sono riusciti a modificare una singola lettera del codice genetico, sostituendo l'adenina patogena con una guanina e ripristinando così l'informazione corretta.
Benefici clinici significativi L’efficacia della terapia, frutto di una collaborazione internazionale che ha coinvolto il Tigem di Pozzuoli per l’analisi delle cellule polmonari e l’Università KU Leuven in Belgio per lo sviluppo degli organoidi tridimensionali, è stata testata in modelli preclinici avanzati utilizzando cellule dell'epitelio polmonare e organoidi intestinali derivati direttamente dai pazienti: i risultati mostrano che la correzione avviene con un’efficienza compresa tra il 13% e il 16%, con effetti collaterali minimi o non rilevabili. Sembrano percentuali basse, ma in realtà si tratta di un dato cruciale: la letteratura scientifica indica infatti che il ripristino di appena il 10% della funzionalità della proteina Cftr è sufficiente per ottenere un beneficio clinico significativo.
Nei modelli polmonari, la terapia ha riportato il trasporto ionico a circa il 50% dei livelli osservati in individui sani, superando quindi ampiamente la soglia minima necessaria per la guarigione funzionale. Un altro elemento chiave dell'innovazione è il metodo di somministrazione: il correttore genetico viene infatti veicolato alle cellule sotto forma di rna messaggero , che una volta effettuata la modifica permanente nel dna viene naturalmente degradato ed espulso dall'organismo, il che riduce drasticamente i rischi di tossicità a lungo termine o di modifiche genomiche indesiderate.
I prossimi passi: una terapia per inalazione Nonostante i risultati promettenti, la sfida principale rimane ora il “delivery”, ovvero la capacità di far arrivare la terapia efficacemente all’interno dei tessuti polmonari, protetti dal muco tipico della malattia. Il team di Trento, supportato dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica attraverso il progetto GenDel-CF, sta ora lavorando per sviluppare sistemi di trasporto che consentano, in futuro, la somministrazione del trattamento tramite una semplice inalazione.
Se i prossimi test confermeranno la sicurezza del metodo, questa strategia potrebbe rappresentare una cura definitiva non solo per chi oggi non ha alternative, ma anche per i pazienti attualmente dipendenti dall'assunzione quotidiana di farmaci.
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